Gli scienziati compiono un passo fondamentale sulla strada del trattamento farmacologico della brachyury nel cordoma

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno identificato il tallone d'Achille del cordoma: una proteina chiamata brachyury, che guida e sostiene il cancro. Finora, attaccare la brachyury è stata una battaglia in salita. Ma una nuova ricerca ha contribuito a illuminare la strada da percorrere: con il sostegno della Chordoma Foundation, gli scienziati hanno dimostrato che la brachyury può essere degradata direttamente e che così facendo le cellule del cordoma smettono di crescere.

"Questo studio aumenta ulteriormente la nostra fiducia nel perseguire il brachyury come bersaglio farmacologico", afferma l'autore principale, il dottor Hadley Sheppard dell'Institute of Cancer Research di Londra (ex Baylor College of Medicine, dove è stato condotto questo lavoro). Aggiunge il ricercatore principale , il dottor Charles Lin, ora alla Kronos Bio: "È necessario lavorare ancora per vedere se i risultati saranno replicabili in condizioni che imitano più da vicino i tumori umani, ma l'arresto della crescita delle cellule di cordoma è stato piuttosto sorprendente".

Brachyury appartiene a una classe di proteine chiamate fattori di trascrizione, che sono state considerate "non farmacologiche" perché mancano di caratteristiche strutturali a cui i farmaci tradizionali possono legarsi facilmente. Ma di recente è entrata in scena una tecnologia rivoluzionaria: la degradazione mirata delle proteine, che aiuta le nostre cellule a eliminare le proteine indesiderate. La promessa di questa tecnologia viene esplorata in una serie di progetti di scoperta di farmaci per la brachyury finanziati dalla Fondazione.

Per imitare ciò che potrebbe accadere con un eventuale farmaco degradatore della brachyury, il team del Dr. Sheppard ha sostituito la proteina brachyury nativa nelle cellule del cordoma con una versione ingegnerizzata che poteva essere istruita a degradarsi a comando. Hanno scoperto con piacere che quando la brachyury viene degradata in queste cellule, queste smettono di crescere in modo permanente e irreversibile, anche se i livelli di brachyury aumentano di nuovo. Inoltre, sono diventate sempre più sensibili alla morte cellulare, il che significa che potrebbero essere più suscettibili al trattamento con farmaci chemioterapici che normalmente non funzionano bene nel cordoma.

Inoltre, mappando il modo in cui la brachyury è regolata nelle cellule di cordoma, gli investigatori hanno scoperto che la brachyury guida la propria produzione assemblandosi fisicamente in una gocciolina liquida nella cellula, dando luogo a un ciclo di feedback positivo che la mantiene attiva agli alti livelli richiesti per la crescita del tumore. Utilizzando questo circuito di feedback come potenziale punto di attacco, i ricercatori hanno scoperto che la degradazione della brachyury, anche temporanea, interrompe il ciclo che mantiene la brachyury accesa. Hanno anche osservato che una classe di farmaci esistenti, chiamati inibitori CDK trascrizionali, può interrompere il ciclo di feedback e spegnere la brachyury, anche se non in modo così rapido o specifico come la degradazione diretta della brachyury. Tuttavia, mentre i farmaci che degradano la brachyury sono in fase di sviluppo, gli inibitori trascrizionali delle CDK rappresentano un approccio intermedio molto promettente e sono già in fase di sperimentazione attraverso il programma di screening dei farmaci della Fondazione.

Oltre a queste importanti scoperte, il dottor Sheppard e i suoi colleghi hanno creato una serie di strumenti - linee cellulari ingegnerizzate e test di laboratorio - che saranno indispensabili per chiunque voglia sviluppare farmaci contro la brachyury. Con l'aumentare delle prove a favore della brachyury come bersaglio terapeutico, aumenterà anche la richiesta di questi strumenti. Saranno resi pubblici e di facile accesso, in linea con l'impegno della Fondazione a rimuovere le barriere tradizionali che impediscono un rapido progresso scientifico.

Nel complesso, questo progetto si aggiunge alle prove incoraggianti e sempre più urgenti che la degradazione della brachyury è un forte approccio terapeutico al cordoma. Si inserisce nella ricerca in corso, sostenuta dalla Fondazione, per sviluppare composti che blocchino o degradino direttamente la brachyury. Poiché la brachyury sembra avere un ruolo nella metastasi e nella resistenza ai trattamenti di tumori più comuni, tra cui il cancro al seno, ai polmoni e al colon, la capacità di attaccarla potrebbe avere implicazioni ben oltre il cordoma.

Con investimenti continui, i farmaci che hanno come bersaglio la brachyury potrebbero essere introdotti nelle sperimentazioni cliniche entro pochi anni.