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Risorse per i ricercatori


Catalizzare la scoperta di farmaci TBXT

Il TBXT, chiamato anche Brachyury, è un fattore chiave e una dipendenza genetica del cordoma ed è associato alla progressione della malattia in vari altri tipi di tumore. Con un'espressione minima nella maggior parte dei tessuti normali, il bersaglio di TBXT rappresenta una promettente opportunità terapeutica. Realizzare questa opportunità è un pilastro fondamentale della nostra strategia per migliorare i risultati dei pazienti affetti da cordoma.

  1. Risorse per i ricercatori
  2. Catalizzare la scoperta di farmaci TBXT

Il nostro approccio

Per portare terapie mirate alla TBXT ai pazienti affetti da cordoma, la Chordoma Foundation sta lavorando attivamente per rendere possibile, ridurre i rischi e accelerare ogni fase del processo di scoperta e sviluppo di terapie mediche con la TBXT:

  • il finanziamento della ricerca di base sulla funzione TBXT

  • lo sviluppo di risorse, strumenti e set di dati condivisi per la ricerca

  • l'offerta di una serie di capacità di biologia di scoperta e di ricerca traslazionale attraverso i Chordoma Foundation Labs

  • Collaborando con aziende e ricercatori per consentire uno sviluppo efficiente dei farmaci.

Lavorare insieme

Sfruttando le nostre capacità di laboratorio, ci proponiamo di collaborare con aziende e ricercatori per far progredire le molecole mirate al TBXT in tutte le fasi di sviluppo.

Il nostro supporto è personalizzato per soddisfare le esigenze specifiche di ogni programma.

Vi invitiamo a mettervi in contatto con il nostro team per valutare come possiamo integrare le vostre competenze e i vostri interessi specifici per la droga TBXT.

Identificazione e validazione degli hit

Forniamo l'accesso a saggi di screening ad alto rendimento per identificare le molecole mirate alla TBXT e valutarne il potenziale. Il nostro obiettivo è quello di abbassare la barriera d'ingresso al bersaglio della TBXT e di consentire una rapida decisione di procedere o meno.

Ottimizzazione hit-to-lead

Siamo in grado di supportare cicli iterativi di saggi/progettazione per facilitare l'ulteriore ottimizzazione di composti mirati alla TBXT verso l'identificazione di candidati leader.

Ottimizzazione dei lead e non solo

Siamo interessati a stringere collaborazioni per far progredire i candidati attraverso l'ottimizzazione della pista, lo sviluppo preclinico e, infine, la presentazione dell'IND e lo sviluppo clinico.

Risorse disponibili

Proteina TBXT purificata

Saggi di proliferazione cellulare

Set di dati rilevanti
I nostri partner del Consorzio di Genomica Strutturale (SGC) hanno prodotto i seguenti set di dati ad accesso libero rilevanti per la scoperta di farmaci TBXT:

Modelli preclinici di cordoma

  • Abbiamo raccolto una collezione di linee cellulari di cordoma, modelli CDX e PDX convalidati e ben caratterizzati, disponibili nei nostri archivi. Per saperne di più , cliccare qui.

Capacità disponibili

Linee cellulari ingegnerizzate

  • Abbiamo ingegnerizzato il cordoma e altre linee cellulari tumorali TBXT-positive per esprimere un shRNA TBXT inducibile con la doxiciclina. L'abbattimento di TBXT inducibile è stato convalidato mediante Western blot, immunofluorescenza e/o RT-PCR. Queste linee esprimono anche costitutivamente la GFP. Le seguenti linee cellulari ingegnerizzate sono disponibili grazie alla collaborazione con CF Labs:
    • U-CH1 (cordoma) TBXT shRNA
    • H460 (NSCLC) TBXT shRNA
    • SW480 (colorettale) TBXT shRNA

Saggi di legame e strutturali

  • Risonanza plasmonica di superficie (SPR): Utilizziamo un sistema SPR Biacore 8K per scoprire i ligandi di TBXT. La TBXT purificata e biotinilata viene immobilizzata su un chip sensore rivestito di streptavidina e il legame dei composti alla TBXT viene valutato in base all'affinità allo stato stazionario. Per saperne di più sul nostro protocollo , cliccate qui.

  • NMR biomolecolare (prossimamente)

  • Cristallografia (prossimamente)

  • Bioinformatica strutturale (prossimamente)

Saggio reporter TBXT

  • Per determinare se i composti inibiscono funzionalmente la TBXT, abbiamo ingegnerizzato le cellule H460 per esprimere GFP a valle di un elemento di risposta della TBXT. Possiamo valutare l'inibizione di TBXT con un elevato throughput monitorando i livelli di GFP con un lettore di piastre a fluorescenza.

Saggi funzionali

  • Saggio di reporter genico per valutare l'inibizione dell'attività trascrizionale di TBXT.

  • qRT-PCR per misurare l'espressione dei geni bersaglio di TBXT, tra cui TBXT, YAP1 e KRT8.

Studi di efficacia su xenotrapianti

Studi sul meccanismo d'azione

  • Inibizione del legame con il DNA (saggio di spostamento della mobilità elettroforetica/protocollo di saggio di spostamento del gel del DNA)

  • Saggio di degradazione e salvataggio del TBXT

Perché TBXT?

L'espressione di TBXT è un segno distintivo quasi universale del cordoma. Questo fattore di trascrizione è un regolatore essenziale dello sviluppo della notocorda embrionale e un numero crescente di prove suggerisce che sia un regolatore principale del cordoma e che sia necessario per la crescita del tumore. In particolare, studi di genomica funzionale hanno identificato TBXT come un elemento genetico essenziale nelle cellule di cordoma. Sembra inoltre che sia espresso in minima parte nei tessuti adulti sani, il che lo rende un bersaglio terapeutico interessante.

Oltre al cordoma, la TBXT è stata associata alla progressione del tumore, alla resistenza alle terapie e ai risultati negativi per i pazienti in molti altri tipi di cancro, tra cui polmone, colon, seno e prostata.

Ciò sottolinea il valore potenziale di TBXT come bersaglio farmacologico con una rilevanza che va ben oltre il cordoma.

(Foto: Dimitrios, paziente affetto da cordoma, visita i Chordoma Foundation Labs con suo padre, Theodore).

Ulteriori informazioni sul ruolo di TBXT nel cordoma e in altri tumori solidi

Impegnatevi con noi

Se siete un 'azienda o un ricercatore interessato a esplorare la TBXT come bersaglio terapeutico, vi invitiamo a contattarci per saperne di più su come possiamo sostenere i vostri sforzi.

Se invece siete finanziatori o donatori il cui obiettivo è quello di avere un impatto significativo nella lotta contro il cordoma e altri tumori associati alla TBXT, come quelli del polmone, del colon, della mammella e della prostata, vi invitiamo a considerare un contributo a questo lavoro.

Alcuni risultati degni di nota dei nostri sforzi di scoperta di farmaci TBXT: