Un grande passo avanti per la scoperta di farmaci a base di brachyury

Dr. David Drewry. Foto di Jeyhoun Allebaugh/UNC-Chapel Hill

La scoperta di farmaci che colpiscano la brachyury, il tallone d'Achille del cordoma, rappresenta probabilmente la strada più promettente verso trattamenti altamente efficaci per questa malattia - e forse potrebbe aiutare nel trattamento di altri tumori in cui la brachyury gioca un ruolo.

La chiave di volta, e ciò che è mancato finora, sono i composti chimici in grado di legarsi in modo forte e specifico alla proteina brachyury, servendo così da punto di partenza per la progettazione di farmaci che interrompano la funzione di brachyury o ne inneschino la distruzione.

Ora, con un balzo in avanti, i borsisti della nostra Brachyury Drug Discovery Initiative hanno raggiunto un risultato che un tempo si riteneva improbabile: hanno sviluppato numerosi composti chimici in grado di legarsi saldamente alla brachyury.

In precedenza, grazie ai finanziamenti pilota della Fondazione Cordoma e della Fondazione Mark per la Ricerca sul Cancro, gli scienziati dell'Università del North Carolina, dell'Università di Oxford e dell'Istituto di Ricerca sul Cancro hanno identificato diversi punti della proteina brachyury in cui i composti potevano legarsi debolmente, fornendo un punto di partenza per creare leganti più potenti.

Sulla base di questa scoperta iniziale, due anni fa, in collaborazione con la Mark Foundation e la Marcus Foundation, abbiamo investito in uno sforzo su scala industriale per ottimizzare questi risultati iniziali in composti in grado di eliminare effettivamente il brachyury nelle cellule.

Da allora, i ricercatori hanno progettato e prodotto circa 3.500 nuovi composti - un numero enorme per gli standard accademici - e li hanno testati per verificare la loro capacità di legarsi al brachyury. È sorprendente che alcuni di questi nuovi composti si leghino alla brachyury con una potenza 100 volte superiore a quella dei composti conosciuti all'inizio del progetto.

Questo straordinario progresso contribuisce a eliminare una delle maggiori fonti di incertezza e di rischio nella ricerca di farmaci contro la brachyury: ora ci sono poche ragioni per credere che la brachyury sia "indistruttibile", come si riteneva fino a poco tempo fa.

Da qui, l'obiettivo è quello di migliorare ulteriormente questi composti fino a raggiungere un punto di inflessione critico in cui possono eliminare in modo affidabile la brachyury nelle cellule e nei modelli animali - nel gergo dello sviluppo di farmaci, i composti a quel punto sono noti come "sonde". Una volta disponibili, queste sonde serviranno come modelli avanzati da cui progettare farmaci per eventuali sperimentazioni cliniche e per consentire ai ricercatori di studiare e convalidare il brachyury come bersaglio in altri tipi di cancro, tra cui quello al seno, ai polmoni, al colon e alla prostata.

Normalmente, i dati che stanno alla base di un progresso come questo verrebbero accuratamente custoditi con l'intento di mantenere un ampio vantaggio sui potenziali concorrenti. Ma questo progetto segue il manuale open-source dello Structural Genomics Consortium, per cui tutte le strutture chimiche sono già state condivise pubblicamente. Di conseguenza, qualsiasi ricercatore o azienda che si avventuri nella scoperta di farmaci a base di brachyury avrà un grande vantaggio e potrà evitare il tempo, il rischio di fallimento e la duplicazione delle spese per ripetere questa fase del progetto. Colmando la "valle della morte" nello sviluppo dei farmaci - il rischioso divario tra le prime scoperte e il momento in cui gli incentivi del mercato possono spingere a ulteriori investimenti - questo progetto sta rendendo il difficile lavoro della scoperta di farmaci a base di brachyury molto più fattibile per altri team. Inoltre, man mano che i nostri borsisti continueranno a lavorare allo sviluppo di sonde per la brachyury, verranno rilasciati ulteriori dati su cui chiunque potrà basarsi in qualsiasi momento.

Questo progetto non serve solo a ridurre il rischio di scoperta di farmaci per la brachyury, ma anche a creare un precedente per il trattamento di altri bersagli difficili in futuro. Siamo grati alla Mark Foundation for Cancer Research, alla Marcus Foundation e a tutti coloro che hanno contribuito a questo progetto per averci aiutato ad affrontare con coraggio un problema che molti altri ritenevano impossibile. Grazie agli investimenti catalizzatori che abbiamo fatto insieme, il percorso per portare i farmaci per la brachyury ai pazienti sta diventando molto più chiaro. Con un impegno costante, siamo entusiasti di vedere questo progetto tagliare il traguardo e i successivi investimenti che le sonde risultanti attireranno.