Foto: I borsisti Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, e Mateusz Bujko, PhD
Gli investimenti nella ricerca sul cordoma stanno dando i loro frutti, con diverse terapie che si sono recentemente dimostrate promettenti nelle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, la ricerca di trattamenti più efficaci e personalizzati per un maggior numero di pazienti affetti da cordoma rimane urgente. Per questo motivo, siamo lieti di annunciare che abbiamo assegnato nove nuove sovvenzioni a gruppi di ricerca esperti negli Stati Uniti e in Europa, approfondendo alcune delle nostre collaborazioni con ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center, della NYU e del Centro tedesco di ricerca sul cancro (DKFZ) che vantano una comprovata esperienza nella ricerca sul cordoma, e sostenendo al contempo scienziati di talento che apportano per la prima volta la loro esperienza in questo campo.
Per un totale di circa 2 milioni di dollari, i progetti mirano a tre obiettivi primari: una migliore comprensione del funzionamento della TBXT (nota anche come brachyury, il principale tallone d'Achille del cordoma), l'identificazione di bersagli per modalità terapeutiche dirette a molecole sulla superficie cellulare e la scoperta di aspetti della biologia del cordoma che possono indicare nuove strategie di trattamento più personalizzate. Insieme, questi investimenti sono destinati a generare dati importanti con il potenziale di sbloccare nuove opzioni terapeutiche e aprire la strada a cure migliori per i pazienti affetti da cordoma.
Funzione della brachyury nelle cellule del cordoma
Tre progetti complementari mirano a comprendere meglio il comportamento della TBXT (chiamata anche brachyury), che sarà fondamentale per guidare lo sviluppo di farmaci a base di brachyury in corso e futuri:
Identificare come si attiva la brachyury nel cordoma. È noto che la brachyury è universalmente espressa nel cordoma, ma non si conosce il cablaggio interno che ne guida l'espressione. Questo progetto biennale da 300.000 dollari, guidato da Kadir Akdemir, PhD presso l'MD Anderson Cancer Center, mira a comprendere meglio come la configurazione del DNA all'interno delle cellule tumorali consenta a queste ultime di mantenere l'espressione del gene TBXT, con l'obiettivo finale di far luce su nuovi modi per spegnerlo.
Studiare come TBXT controlla altri geni. Come un direttore d'orchestra, TBXT controlla l'espressione di molti altri geni che favoriscono la patogenesi del cordoma, ma la meccanica molecolare di questo controllo è ancora poco conosciuta. Con un sostegno di oltre 200.000 dollari in due anni, Sebastian Arnold, MD, e i colleghi dell'Università di Friburgo studieranno in modo approfondito come TBXT esercita la sua influenza su altri geni, il che potrebbe portare all'identificazione di nuove strategie terapeutiche.
Capire quali sono i geni che TBXT regola. È noto che TBXT controlla molti altri geni e processi cellulari, ma l'elenco completo non è ancora stato elencato e la variazione tra i tumori rimane sconosciuta. Con una sovvenzione di 150.000 dollari, della durata di un anno, Claudia Scholl, MD, del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e colleghi utilizzeranno strumenti di biologia chimica per disattivare la brachyury nelle cellule di cordoma, consentendo di generare un elenco dettagliato dei geni e delle vie regolate dalla TBXT e di capire come le cellule si adattano alla soppressione della TBXT. Studiando un gruppo di linee cellulari di cordoma, i ricercatori mirano a determinare come i tumori di pazienti diversi possano rispondere in modo diverso alle terapie emergenti mirate alla brachyury. Inoltre, determinando i geni a valle attraverso i quali agisce la brachyury, questo progetto ha anche il potenziale di rivelare ulteriori bersagli terapeutici.
Scoperta di bersagli di superficie
Molte delle modalità terapeutiche emergenti più promettenti, tra cui i coniugati anticorpo-farmaco (ADC), le terapie con radioligandi (RLT) e le terapie cellulari come le cellule T CAR, funzionano concentrandosi sui marcatori presenti all'esterno delle cellule tumorali. Questi marcatori possono fungere da segnalatori, consentendo alle terapie di indirizzare e somministrare il trattamento direttamente alle cellule tumorali senza influenzare le cellule normali, offrendo un'alternativa più precisa e potenzialmente meno tossica rispetto ad altre terapie mediche. Le tre sovvenzioni seguenti mirano a posizionare i pazienti affetti da cordoma in modo che possano beneficiare di queste nuove modalità:
Due nuove sovvenzioni finalizzate alla scoperta di bersagli di superficie per il cordoma. Con una sovvenzione di 300.000 dollari, della durata di due anni, un team guidato da William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, e Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD, presso il Broad Institute del MIT e di Harvard, caratterizzerà in modo esaustivo le proteine sulla superficie delle cellule di cordoma, cercando di scoprire proteine singole e accoppiate che potrebbero servire da bersaglio per varie immunoterapie e altre terapie antitumorali di nuova generazione. Parallelamente, con una sovvenzione pilota di 50.000 dollari, un team dell'Università della Pennsylvania guidato da Lin Zhang, MD, applicherà un approccio computazionale all'avanguardia per identificare le proteine di superficie che potrebbero fungere da interessanti bersagli terapeutici.
Applicazione della terapia con cellule PC CAR T al cordoma. Un progetto biennale da 300.000 dollari che stiamo sostenendo, guidato da Matija Snuderl, MD e Mark Yarmarkovich, PhD presso la NYU, esplorerà come applicare al cordoma un nuovo approccio di immunoterapia chiamato terapia con cellule CAR peptide-centriche (PC). Il metodo prevede l'ingegnerizzazione delle cellule immunitarie per colpire frammenti proteici, chiamati peptidi, presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Siamo grati di poter cofinanziare questa sovvenzione con il Cancer Research Institute, il principale sostenitore mondiale della ricerca sull'immunoterapia del cancro.
Altri progetti di scoperta di bersagli e biomarcatori
Infine, stiamo finanziando diversi altri progetti volti a scoprire nuove strategie terapeutiche e biomarcatori:
Comprendere il ruolo della plasticità cellulare nella resistenza ai trattamenti. Itai Yanai, PhD, dell'Università di New York, è un pioniere nel campo della plasticità delle cellule tumorali, ovvero di come la capacità delle cellule tumorali di passare da uno stato all'altro possa consentire loro di adattarsi e resistere ai trattamenti. Ora, grazie a una sovvenzione di 325.000 dollari per due anni, lui e il suo team applicheranno la loro esperienza e i loro metodi al cordoma, con l'obiettivo di scoprire gli stati cellulari del cordoma, il modo in cui le cellule del cordoma passano da uno stato all'altro e di identificare i modi per bloccare questi cambiamenti, potenzialmente bloccando la loro capacità di resistere alle terapie.
Costruire mappe del microambiente tumorale del cordoma. In un progetto da 100.000 dollari, della durata di un anno, Shaan Raza, MD, Matei Banu, MD e colleghi dell'MD Anderson Cancer Center utilizzeranno tessuti abbinati di cordomi della base del cranio di nuova diagnosi e localmente recidivi per costruire mappe ad alta risoluzione del microambiente tumorale del cordoma prima e dopo la recidiva della malattia. La speranza è che il confronto della composizione cellulare e dei programmi metabolici dei tumori alla diagnosi e alla recidiva identifichi le caratteristiche associate alla recidiva, che potrebbero portare a nuovi biomarcatori prognostici per informare la gestione personalizzata della malattia.
Studio della composizione dei tumori del cordoma. Con una sovvenzione di 275.000 dollari, della durata di due anni, un team guidato da Mateusz Bujko, PhD dell'Istituto Nazionale di Ricerca Oncologica Maria Sklodowska-Curie e da Bartosz Wojtas, PhD dell'Istituto Nencki, utilizzerà una serie di approcci avanzati per valutare l'eterogeneità tumorale nei tumori della base del cranio con una risoluzione a singola cellula, che potrebbe portare a una nuova comprensione del modo in cui le cellule del cordoma interagiscono con il sistema immunitario, del modo in cui invadono i tessuti circostanti e si adattano all'ambiente circostante, e del modo in cui queste caratteristiche potrebbero influenzare la risposta dei diversi tumori alle varie terapie.
Siamo profondamente grati ai molti sostenitori la cui generosità ha reso possibili questi investimenti e ai gruppi di ricerca che si sono impegnati a collaborare con noi nella ricerca di terapie migliori per il cordoma. Saremo lieti di tenervi informati sui nostri sforzi per portare la prossima ondata di terapie ai pazienti affetti da cordoma e vi invitiamo a iscrivervi alla nostra newsletter per ricevere aggiornamenti.