Foto: Ricercatori dell'MD Anderson impegnati nell'immunoterapia mirata alla brachyury
Il brachyury (chiamato anche TBXT) è un segno distintivo e un fattore determinante del cordoma. È presente praticamente in tutti i tumori del cordoma ed è fondamentale per la loro crescita, ma si trova a malapena nei tessuti normali, il che lo rende un bersaglio particolarmente promettente per le terapie che attaccano le cellule tumorali risparmiando quelle sane. Scoprire come sfruttare questa vulnerabilità è una delle nostre principali priorità di ricerca.
L'immunoterapia, un approccio che sfrutta il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali, offre una strada promettente per colpire il brachyury. Ma dobbiamo prima superare un ostacolo fondamentale: la brachyury opera all'interno delle cellule tumorali, dove è nascosta al sistema immunitario.
Fortunatamente, le nostre cellule forniscono al sistema immunitario un resoconto di ciò che sta accadendo all'interno mostrando piccoli frammenti (peptidi) delle loro proteine interne sulla superficie cellulare attraverso una struttura chiamata complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Il rilevamento di peptidi anomali presentati sulle molecole MHC è un modo fondamentale con cui le cellule immunitarie possono riconoscere, e quindi distruggere, le cellule malate. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno trovato peptidi di brachyury presentati sulle molecole MHC nel cordoma e in diversi altri tumori in cui è presente la brachyury e hanno proposto vari modi per colpirli.
Inizialmente, la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di vaccini volti a stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule che presentano i peptidi di brachyury. Questi vaccini sono stati testati in una serie di sperimentazioni cliniche per diversi tipi di cancro, tra cui quello per il cordoma, che la Chordoma Foundation ha contribuito a facilitare. È incoraggiante notare che sono riusciti a generare un certo grado di risposta immunitaria contro il brachyury e che in diversi pazienti il tumore si è ridotto o stabilizzato. Tuttavia, i vaccini non sono riusciti a fornire benefici significativi alla maggior parte dei pazienti, probabilmente perché non sono riusciti a scatenare una risposta immunitaria abbastanza forte o a superare le difese del tumore.
Siamo quindi entusiasti del fatto che, con il sostegno della Chordoma Foundation e del Cancer Research Institute (CRI), un gruppo di ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center guidato da Cassian Yee, MD, abbia fatto un'importante scoperta: ha identificato nuovi peptidi brachyury-MHC più abbondanti di quelli presi di mira dai vaccini ed è stato in grado di generare cellule T contro questi peptidi che sono in grado di uccidere efficacemente le cellule di cordoma in laboratorio. Questa scoperta apre la strada all'applicazione di approcci di immunoterapia multipli e più potenti ai tumori che esprimono brachyury.
Sulla base degli entusiasmanti progressi ottenuti grazie ai nostri precedenti finanziamenti, il dottor Yee e un team di ricercatori dell'MD Anderson hanno ricevuto una sovvenzione multimilionaria dal NIH per testare una terapia cellulare mirata al brachyury nella prima sperimentazione clinica di questo tipo. Lo studio, che sarà guidato da Anthony Conley, MD, sarà avviato il prossimo anno e valuterà se questo approccio può trattare in modo sicuro ed efficace i pazienti affetti da cordoma.
Parallelamente a questa sperimentazione, la ricerca in corso all'MD Anderson mira a sviluppare e testare immunoterapie di nuova generazione contro il brachyury. Per rendere possibile questo lavoro, noi e il CRI abbiamo recentemente assegnato una nuova sovvenzione di 300.000 dollari per un progetto biennale guidato da Ke Pan, PhD nel gruppo del Dr. Yee. Con questa sovvenzione, il Dr. Pan e il Dr. Christopher Alvarez-Breckenridge (anch'egli presso l'MD Anderson) mirano a progettare cellule T in grado di individuare meglio i tumori del cordoma e di superare le loro difese, testando questa strategia in modelli cellulari e animali. Sono inoltre previste ulteriori ricerche per sfruttare altre tecnologie emergenti di immunoterapia per colpire il brachyury e per estendere questi approcci ad altri tumori che esprimono brachyury, creando potenzialmente un incentivo per investimenti ancora maggiori in questo settore.
Nel complesso, questi traguardi raggiunti dall'MD Anderson segnano un vero e proprio slancio nella nostra ricerca di immunoterapie efficaci mirate al brachyury: estendere le scoperte di laboratorio allo sviluppo preclinico e presto alla clinica. Questi approcci di immunoterapia integrano anche i nostri sforzi in corso per sviluppare farmaci che bloccano la funzione di brachyury all'interno delle cellule tumorali - un potenziale uno-due che potrebbe superare i possibili meccanismi di resistenza.
Siamo grati a tutta l'équipe dell'MD Anderson per la dedizione a questa importante ricerca e al CRI e ai nostri donatori, la cui generosità ha contribuito a renderla possibile.
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