Foto: Alcuni degli scienziati di CF Labs che hanno contribuito alla nostra TBXT Challenge
Siamo entusiasti di annunciare cheX-Chem, fornitore di servizi per la scoperta di farmaci, ha raggiunto un traguardo fondamentale nella ricerca per lo sviluppo di farmaci mirati alla principale vulnerabilità del cordoma, la proteina brachyury, nota anche come TBXT.
Grazie alla partecipazione alla nostra competizione per la scoperta di farmaci, laTBXT Challenge, hanno scoperto un composto che si lega a brachyury con un’affinità di gran lunga superiore a qualsiasi altro composto pubblicato in precedenza, superando la prima delle due soglie critiche che la Challenge intende premiare.
Per aver superato questo ostacolo, X-Chem si è aggiudicata il primo dei tre premi che mettiamo in palio nell’ambito della nostra sfida.
La sfida: trovare un farmaco per ciò che sembra incurabile
Brachyury svolge un ruolo cruciale in quasi tutti i tumori da cordoma, ma è in gran parte assente dai tessuti sani. Ciò lo rende un bersaglio terapeutico particolarmente promettente per il cordoma. Si ritiene inoltre che svolga un ruolo in tipi di tumori più comuni, tra cui alcuni tumori al seno, al colon, al polmone e alla prostata.
Tuttavia, brachyury appartiene a una categoria di proteine chiamate fattori di trascrizione che sono state a lungo considerate “non trattabili” perché prive di siti evidenti a cui un farmaco possa legarsi. Tra le centinaia di fattori di trascrizione implicati nelle malattie umane, solo una manciata presenta composti in grado di legarsi sufficientemente bene da consentire lo sviluppo di farmaci.
Da anni gli scienziati lavorano per superare questo ostacolo alla scoperta di farmaci mirati a brachyury. Nel 2017, un team che collaborava nell’ambito dello Structural Genomics Consortium (SGC) ha mappato la struttura molecolare di brachyury, rivelando i siti a cui un farmaco potrebbe legarsi. Entro il 2020, i ricercatori dell’SGC da noi finanziati insieme alla Mark Foundation for Cancer Research hanno individuato i primi composti in grado di legarsi a brachyury; in seguito, il team dell’SGC e altri gruppi hanno creato composti migliorati, ma era ancora necessario un legame più forte per poter sviluppare farmaci.
Nel frattempo, la proliferazione di nuove tecnologie e strumenti ha iniziato a offrire un numero crescente di potenziali soluzioni per superare questo ostacolo: come l’intelligenza artificiale per aiutare a progettare o prevedere composti con un legame più potente, e nuovi metodi per creare e setacciare vaste raccolte di composti chimici.
Per stimolare l’applicazione di questi approcci emergenti a brachyury, lo scorso anno abbiamo lanciato la TBXT Challenge. Attraverso la Challenge, i concorrenti presentano i composti a CF Labs, dove i nostri scienziati ne misurano la capacità di legarsi a brachyury. La sfida offre ai team 100.000 dollari per i composti che soddisfano una prima soglia di legame (affinità di legame inferiore a 1 micromolare) e 250.000 dollari per quelli che soddisfano una soglia ancora più bassa e impegnativa (300 nanomolari).
È incoraggiante che abbiano aderito team provenienti da 22 aziende e quattro gruppi accademici di nove paesi, apportando una vasta gamma di competenze e approcci a questo problema.
Come X-Chem ha superato una barriera
Per affrontare la TBXT Challenge, X-Chem ha vagliato la propria collezione di oltre 150 miliardi di composti (nota come libreria codificata dal DNA, o DEL). Ogni composto porta un tag di DNA unico che agisce come un codice a barre. Questi tag consentono ai ricercatori di vagliare molti composti contemporaneamente, individuare il sottoinsieme che sembra legarsi al bersaglio, quindi leggere i tag per identificare quali composti sono stati individuati. Utilizzando questo approccio, X-Chem ha individuato circa 73.000 composti che mostravano un segnale di possibile legame e che meritavano un’analisi più approfondita. Tra questi, ha utilizzato una combinazione di competenze in chimica medicinale, analisi computazionale e apprendimento automatico per selezionare 76 composti da testare nell’ambito della sfida.
I nostri scienziati dei CF Labs hanno quindi misurato l’efficacia con cui ciascuno di questi composti si legava a brachyury utilizzando una tecnica chiamata risonanza plasmonica di superficie, individuandone uno che sembrava soddisfare la soglia vincente della Challenge.
La scorsa settimana, X-Chem ha presentato i risultati di questo lavoro in un posterall’International DEL Symposium di Zurigo. Parallelamente, abbiamo condotto diversi test ripetuti su questo composto presso i CF Labs e abbiamo confermato che si lega a brachyury a concentrazioni inferiori alla soglia di 1 micromolare prevista dalla Challenge. Tale composto ha inoltre superato una revisione chimica condotta da esperti indipendenti, che ha verificato come la sua struttura chimica soddisfi i criteri della Challenge relativi all’idoneità per l’ulteriore sviluppo di un farmaco, rendendo X-Chem il primo vincitore del nostro premio da 100.000 dollari.
Il team di X-Chem presenterà il proprio lavoro in un poster al nostroWorkshop internazionale sulla ricerca sul cordoma.
Cosa significa questo per i pazienti e quali saranno i prossimi passi
La scoperta di X-Chem costituisce la prima prova che un composto possa superare una barriera fondamentale e di lunga data che ha ostacolato la ricerca di farmaci mirati a brachyury. Ciò fornisce un incoraggiante principio di prova del fatto che brachyury — e potenzialmente altri fattori di trascrizione difficili da colpire che contribuiscono a varie malattie — possa essere più “trattabile farmacologicamente” di quanto si pensasse in precedenza.
Si tratta di un punto di partenza promettente, ma sono necessari ulteriori studi per trasformare il composto in un farmaco. Indipendentemente dal percorso futuro di questo specifico composto, avendo superato la prima soglia fondamentale che la Challenge mirava a superare, esso costituisce un importante precedente che speriamo venga seguito, anche da altri team in gara nella TBXT Challenge (i premi sono ancora disponibili per un massimo di altri due team).
Fondamentalmente, tali composti — che si tratti del composto vincitore di X-Chem, composti correlati o altri ancora da scoprire attraverso la Challenge — potrebbero aprire la strada allo sviluppo di diversi tipi di farmaci promettenti che finora sono stati fuori dalla portata di brachyury, come i degradatori PROTAC, progettati per indirizzare il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula stessa a distruggere una proteina specifica come brachyury.
Pertanto, questa scoperta rappresenta un passo importante verso il nostro obiettivo di portare i primi farmaci contro brachyury alla fase di sperimentazioni cliniche entro il 2030, come descritto nel nostroPiano Strategico.
Siamo profondamente grati a X-Chem e a tutti i team che partecipano alla TBXT Challenge. Ringraziamo inoltre tutti i nostri donatori che hanno reso possibile la Challenge, tra cui laMark Foundation for Cancer Research,Biohub e altri che ci hanno aiutato a sviluppare le capacità di base nei CF Labs.
Non vediamo l’ora di proseguire la Challenge e speriamo che vengano identificate altre molecole idonee a ricevere i premi. Nel frattempo, potete accelerare i nostri sforzi per far progredire la scoperta di farmaci basati su brachyuryeffettuando una donazione qui o contattando il nostro responsabile della filantropia, Kenny Brighton:kenny@chordoma.org.